Salif Kéita est descendant en ligne directe du fondateur de l’Empire du Mali, Soundiata Keïta. Il souffre d’albinisme dans une région où les albinos sont mal vus en raison des pouvoirs maléfiques qui leur sont attribués. Après ses études, il rêve de devenir instituteur mais il est recalé à cause de sa mauvaise vue. Il décide alors de devenir chanteur, ce qui va créer un scandale dans sa famille. Traditionnellement, la musique est réservée à la caste des griots, et les Keïta sont une famille de princes. Il est rejeté par sa famille et part pour Bamako en 1968. Il intègre le groupe du saxophoniste Tidiani Koné, le « Rail band de Bamako », qui joue tous les soirs au buffet-hôtel de la gare, et obtient d’importants succès avec son répertoire composé d’airs traditionnels interprétés de façon moderne.
En 1973, il rejoint un autre groupe, Les Ambassadeurs, qui joue d’abord au motel de Bamako, puis il s’installe à Abidjan, en Côte d’Ivoire. En 1978, il y enregistre son premier album Mandjou dans lequel il rend hommage à Sékou Touré et au peuple mandingue. En 1980, il enregistre aux États-Unis deux disques : Primpin et Tounkan. En 1984, il quitte Abidjan pour revenir à Bamako et retrouver sa famille, notamment son père vieillissant. Il participe cette année au festival de musiques métisses d’Angoulême. Il rencontre un succès auprès du public français, et vient s’installer en France à Montreuil d’où il anime de nombreuses fêtes traditionnelles dans la communauté malienne immigrée. L’année suivante, il participe, à la demande de Manu Dibango, à l’enregistrement d’un album collectif Tam tam pour l’Afrique au profit de l’Éthiopie où sévit une grande famine depuis 1984. En 1986, il enregistre l’album, Soro, de blues-rock chanté en malinké. Cet album enregistré sous la houlette du producteur sénégalais Ibrahima Sylla pour le label Syllart qui propulse Salif Keita sur la scène internationale.
Il participe alors au festival des Francofolies à La Rochelle en 1987, et à un concert organisé à Londres pour le 70è anniversaire de Nelson Mandela, aux côtés notamment, du sénégalais Youssou N’Dour. Il sort en 1989 son second album en France Ko-Yan où, à travers la chanson Nous pas bougé, il aborde les problèmes que rencontrent les immigrés maliens en France. Son troisième album, Amen, sort en juin 1991.
Son album Folon de 1995 est dédié aux enfants albinos pour lesquels il a créé une association. À partir de 1996, bien que toujours installé à Montreuil, il ouvre un studio d’enregistrement à Bamako afin d’aider les jeunes musiciens maliens (dont Fantani Touré, Rokia Traoré…). En 1997, il sort un album Sosie, composé de titres de chanteurs français (Maxime Le Forestier, Michel Berger, Jacques Higelin ou Serge Gainsbourg) interprétés à la kora ou au balafon. En juin 1999, il sort un nouvel album intitulé Papa où il évoque son père, décédé deux ans plus tôt. En 2001, il ouvre un club couplé à un studio d’enregistrement qui porte le nom de Moffou, nom d’une flûte utilisée par les enfants bergers. En mars 2002, sort un album portant le même nom.
Le 12 décembre 2004, à Johannesburg, en Afrique du Sud, il est distingué aux Kora Awards pour l’ensemble de sa carrière. Lors de la cérémonie des Victoires de la musique 2010 en mars 2010, il obtient une Victoire dans la catégorie « Album musiques du monde de l’année ». Il est le père de l’athlète française Nantenin Keïta, spécialiste du 400 mètres. Atteinte d’albinisme et malvoyante, elle est double championne du monde en 2006 et en 2015 et double championne paralympique en 2008 et 2016. En 2014, il participe au festival de musique du monde Esperanzah, en tant qu’invité d’honneur. En 2022, il relance l’idée de refondation de la fédération Guinée-Mali
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